Uso de Andrographis paniculata y su impacto en la bioquímica hepática en pacientes con problemas gastrointestinales en Tailandia durante la pandemia de COVID-19

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Jin-quan Cheng, Qing-ping Shi, … Can Wang

Shahab Abid, Muhammad Kamran, Zaigham Abbas

Marcelo Bentancor Lontra, Ricardo F. Savaris, … Jackson Maissiat

Satoshi Nakano, Shuhei Osaka, … Hisamitsu Hayashi

Thomas B. Russell, Paula Murphy, … Somaiah Aroori

Aditi Kumar, Hafid O. Al-Hassi, … Lauren E. Hughes

Xuelong Li, Ying Liu, … Hui Liang

Jonel Trebicka, Peer Bork, … Manimozhiyan Arumugam

Helga E. Laszlo, Edward Seward, … Michael Machesney

Scientific Reports volume 12, Article number: 18213 (2022) Cite this article

En la pandemia de COVID-19, el suministro y acceso a instalaciones sanitarias se vieron limitados. Se hizo un anuncio promoviendo el uso de Andrographis paniculata (ADG) para el tratamiento de pacientes con COVID-19 leve en Tailandia, pero pudo producirse la idea errónea de usarlo para prevención. Además, no se ha establecido el efecto del ADG sobre las pruebas de función hepática (LFT). Para estudiar el uso de ADG y su efecto sobre las LFT en pacientes con problemas gastrointestinales (GI), se llevó a cabo un estudio transversal que incluyó pacientes GI que voluntariamente completaron el cuestionario sobre ADG en agosto-septiembre de 2021. Se obtuvieron datos de LFT en esa visita y en la visita previa (si estaban disponibles). Se analizaron los cambios en LFT dentro de la misma persona y se compararon entre pacientes con y sin consumo de ADG. Durante el periodo del estudio, un total de 810 pacientes completaron la encuesta; 168 pacientes (20.7%) tomaron ADG en el mes previo. Los datos de LFT estaban disponibles en 485 (59.9%) pacientes; el cambio mediano de alanina aminotransferasa (ALT) comparado con la visita previa fue mayor en el grupo ADG vs control (+2 vs 0, p = 0.029), y 44.5% tuvieron ALT aumentada (> 3 U/L) vs 32.2% en el grupo control (p = 0.018). Los factores independientes asociados con un aumento de ALT, en una regresión logística multivariable, fueron la exposición a ADG (OR ajustado 1.62, p = 0.042) y pacientes con NAFLD que ganaron peso (OR ajustado 2.37, p = 0.046). En conclusión, una quinta parte de los pacientes GI tomaron ADG recientemente, aunque no se recomienda para la prevención de COVID-19. Aquellos que tomaron ADG tienen mayor probabilidad de experimentar aumento de ALT que quienes no lo hicieron. El riesgo potencial del consumo de ADG sobre la función hepática debería evaluarse más a fondo.

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el SARS-CoV-2, es la pandemia actual que afecta la economía, el estilo de vida social y la salud de las personas, produciendo morbilidad y mortalidad significativas. A medida que la pandemia continúa y algunas variantes se asocian con una rápida propagación, el sistema sanitario se ve gravemente afectado. En muchos países escasearon no sólo las instalaciones sanitarias sino también los medicamentos para tratar el COVID-19, por lo que se están investigando tratamientos novedosos, incluida la medicina herbal, además de la vacunación.

Andrographis paniculata (ADG), conocida como “King of bitters”, cuyo principal componente fitoquímico es la andrographólida, es una planta herbácea antigua de uso extendido que se propone tenga varios efectos farmacológicos, entre ellos antipirético, antiinflamatorio, analgésico o incluso hepatoprotector. ADG tiene muchos nombres locales según la región, por ejemplo “Kalmegh” en India, “Chuan-Xin-Lian” en China, “Senshinren” en Japón, “Green chiretta” en países escandinavos, o “Fah Talai Jone” en Tailandia. Estudios in vitro e in vivo han mostrado actividad anti-SARS-CoV-2 de ADG mediante inhibición del sitio de unión de la proteasa principal viral. En resumen, ADG podría inhibir la replicación viral, mejorar síntomas y reducir duración y gravedad en pacientes con síntomas leves de COVID-19; no obstante, ADG no tendría efecto sobre la entrada viral ni en la prevención de la infección. Los efectos secundarios reportados con frecuencia incluyen náuseas, vómitos, dolor epigástrico, diarrea, dolor torácico, erupción y angioedema; se han descrito anafilaxia y también algunos informes de alteración en pruebas hepáticas (AST y/o ALT), aunque los datos son escasos. Sorprendentemente, pese al uso prolongado de ADG en muchos países, hay datos limitados que evalúen su impacto en las LFT.

En Tailandia, la situación de COVID-19 fue bastante grave, causando escasez de antivirales. Dado lo mencionado sobre la actividad anti-SARS-CoV-2 de ADG, se realizó un anuncio promoviendo su uso en pacientes con infección confirmada por SARS-CoV-2 con síntomas leves. Sin embargo, pudo producirse la idea errónea de usar ADG no sólo para tratamiento sino también para prevención, lo que podría llevar a un uso indebido entre individuos sanos. Además, se sabe que pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes, especialmente NAFLD, podrían tener mayor riesgo de desarrollar lesión hepática inducida por fármacos (DILI). Por ello, se realizó este estudio para evaluar la prevalencia de uso de ADG entre pacientes con GI durante la pandemia y determinar el cambio en enzimas hepáticas entre quienes consumieron ADG y quienes no.

Métodos

Se condujo un estudio transversal en un centro, un hospital universitario terciario en el sur de Tailandia. El protocolo fue aprobado por el Comité de Ética Institucional (HREC), Facultad de Medicina, Prince of Songkla University, Tailandia (REC.64-370-14-1). Todos los pacientes proveyeron consentimiento informado. Se incluyeron adultos (≥18 años) con problemas GI que visitaron las consultas y el centro endoscópico entre agosto y septiembre de 2021 y que completaron voluntariamente el cuestionario ADG. Se excluyeron pacientes con síntomas respiratorios concurrentes en el día de la visita y pacientes que informaron consumo de otras hierbas o suplementos distintos de ADG. Si un paciente tuvo más de una visita durante el periodo, sólo se incluyeron los datos de la primera visita.

Todos los pacientes que visitaron la clínica GI y el centro endoscópico durante el periodo fueron invitados a participar. El cuestionario ADG consulta si el paciente consumió hierbas o suplementos en los últimos 30 días y, de ser así, cuál. A quienes reportaron ADG se les preguntó si el producto estaba aprobado por la FDA tailandesa y cómo lo consumieron (número de cápsulas/tabletas por día y duración). Otras preguntas incluyeron historia de infección por SARS-CoV-2, enfermedad por COVID-19 en familia/amigos, número de dosis de vacuna COVID-19 recibidas, nivel educativo e ingreso mensual.

Se obtuvieron datos demográficos basales (edad, sexo, peso, altura, enfermedades subyacentes, condiciones GI) y datos de laboratorio (BUN, creatinina, AST, ALT, ALP) en la visita actual y en la previa (si disponible) desde el sistema de información hospitalaria (HIS). Para evaluar cambios en LFT, se obtuvo la LFT previa sólo si estaba al menos 28 días pero no más de 1.5 años antes de la visita actual. Para el análisis de cambios en enzimas, se excluyeron pacientes con causas definidas de LFT anormales en la visita actual o previa (p. ej., progresión de carcinoma hepatocelular, tumor hepatobiliar o pancreático, flare de hepatitis viral B/C, enfermedades hepáticas autoinmunes activas).

El cambio en AST y ALT se reportó como delta (valor actual menos valor previo) y como patrón: aumento, estable o descenso. Usando límites superiores de la normalidad de ALT (25 U/L en mujeres y 35 U/L en hombres), se consideró variación estable un cambio ±3 U/L respecto al previo; delta ALT > 3 U/L se categorizó como ‘aumentado’ y < −3 U/L como ‘disminuido’.

El cálculo del tamaño muestral se basó en una cohorte con resultado binario. Sin estudios previos sobre cambio de ALT en usuarios de ADG vs control, se hipotetizó que 30% de quienes tomaron ADG tendrían aumento de ALT vs 14% en controles, con 20% de participantes consumiendo ADG. Se estimó que al menos 390 pacientes (65 ADG y 325 control) serían suficientes con α=0.05 y poder 80%.

Los análisis se realizaron con R 4.1.0. Estadísticas descriptivas para datos basales. Medidas cuantitativas como media±SD o mediana (IQR). Cambios intra-paciente analizados con Wilcoxon signed-rank. Comparaciones entre grupos con Chi-cuadrado para variables categóricas y Wilcoxon rank-sum o t-test para continuas. Se usó regresión logística univariable y multivariable para identificar factores independientes asociados con aumento de ALT. p < 0.05 considerado significativo.

Resultados

Durante el periodo de estudio, se completaron 909 cuestionarios ADG; 23 se excluyeron por duplicidad. Otros 76 pacientes que informaron consumo de otras hierbas o suplementos distintos de ADG fueron excluidos. Un total de 810 pacientes fueron incluidos; de ellos, 168 (20.7%) habían tomado ADG en el mes previo. Las características demográficas, comorbilidades y condiciones GI fueron comparables entre grupos, salvo mayor proporción de hombres y menor proporción de cirrosis preexistente en el grupo ADG. Comparado con controles, el grupo ADG tuvo mayor prevalencia de historia de infección por SARS-CoV-2 en sí mismos (11% vs 6%) o en contactos cercanos (5.4% vs 1.9%).

Entre los que tomaron ADG, 115/168 (68.5%) reportaron productos aprobados por la FDA tailandesa; el 31.5% tomaron productos no aprobados o desconocían la aprobación.

De los 810 pacientes, 514 (63.5%) tenían datos de ALT en dos tiempos. Veintinueve pacientes con causas definidas de alteración en LFT fueron excluidos. Finalmente, 485 pacientes se incluyeron en el análisis de LFT; la mediana del intervalo entre pruebas fue 160 días (IQR 84–192). Hubo 110 en el grupo ADG y 375 en el grupo control.

Las medianas de BUN, creatinina, AST, ALT, ALP en ambos puntos temporales y sus cambios (Δ) se presentan en tablas del estudio original. Aproximadamente un tercio tenía NAFLD al inicio, proporciones similares en ambos grupos.

Se observaron diferencias significativas en cambios de AST y ALT: el grupo ADG tuvo cambio mediano de ALT +2 (IQR −3,8) vs 0 (IQR −5,5) en el control (p = 0.029). Cuando se categorizó el patrón de cambio, 44.5% de pacientes con ADG presentaron elevación de ALT > 3 U/L vs 32.3% en controles (p = 0.018). Cambios en peso e IMC fueron numéricamente mayores en el grupo ADG, sin significación estadística.

No fue posible analizar relación dosis‑duración de ADG con cambio de ALT debido a la amplia variabilidad de presentaciones, dosis y formas (cápsula, tableta, polvo, hojas frescas), lo que impidió estandarizar la ingesta reportada por pacientes.

Según el estado basal de NAFLD, el ΔALT fue similar entre ADG y control en pacientes sin NAFLD. En pacientes con NAFLD, el ΔALT tendió a ser mayor en quienes consumieron ADG (mediana +5 vs 0, p = 0.057).

Análisis multivariable

En regresión logística multivariable, ajustando por edad, sexo e interacción entre NAFLD y cambio de IMC, el consumo de ADG se asoció independientemente con aumento de ALT > 3 U/L (OR ajustado 1.62; 95% CI 1.02–2.57, p = 0.042). Tener NAFLD o aumento de IMC por sí solos no se asoció con aumento de ALT, pero la interacción (NAFLD + aumento de IMC) sí: OR ajustado 2.37 (95% CI 1.01–5.54, p = 0.046). No se encontró asociación significativa entre historia de COVID-19 y elevación de ALT en análisis univariable.

Discusión

El estudio encontró que 20.7% de los pacientes tailandeses consultados tomaron ADG durante la pandemia, en su mayoría sin indicación (no tenían COVID-19). En pacientes con datos disponibles de ALT, el grupo ADG mostró un aumento significativo de ALT comparado con controles (mediana +2 U/L). Aunque el cambio mediano fue pequeño y no se observaron casos de hepatitis severa con hospitalización o muerte, un 44.5% de los consumidores de ADG tuvieron elevación de ALT > 3 U/L, lo que puede generar investigaciones innecesarias y mayores costos de seguimiento. Dado que muchos tomaron ADG para prevenir la infección por SARS-CoV-2 -para lo cual ADG no ha demostrado eficacia- el uso indebido podría añadir carga de DILI a sistemas sanitarios ya sobrecargados.

La medicina herbal está cada vez más implicada en DILI; una revisión mostró que los suplementos herbales son la segunda clase de agentes que causan DILI en países del Este, con una prevalencia del 25.3%. La creencia de que “natural = seguro” puede llevar a subestimar hepatotoxicidad de algunos ingredientes o la presencia de contaminantes (p. ej. metales pesados).

El mecanismo por el que ADG podría elevar ALT no está claro. Estudios experimentales muestran efectos hepatoprotectores bajo ciertas condiciones, ausencia de citotoxicidad en líneas celulares humanas y estudios animales sin cambios significativos en bioquímica hepática tras 21 días de andrographólido. Sin embargo, en humanos hay reportes contradictorios: un ensayo fase I en pacientes con VIH mostró aumento significativo de ALT tras inicio de ADG, y un ensayo multicéntrico en China reportó proporciones mayores de ALT aumentada e hiperbilirrubinemia en grupo ADG versus control.

Limitaciones

La naturaleza transversal y retrospectiva del estudio impide establecer causalidad firme entre ADG y DILI. La heterogeneidad de presentaciones, dosis y duración de ADG impidió identificar si la andrographólida pura o ingredientes de distintas preparaciones causan la elevación de ALT. No se registraron todos los medicamentos concomitantes con potencial interacción herbol‑fármaco. Se excluyeron 76 pacientes que usaban otros suplementos, pero la variabilidad en el intervalo entre LFTs y la falta de pruebas de seguimiento tras la suspensión de ADG limitan la evaluación causal.

Conclusión

Al menos una quinta parte de los pacientes tailandeses en la muestra consumió ADG durante la pandemia, en su mayoría de forma inadecuada. El consumo de ADG se asoció con un mayor riesgo de elevación de ALT, y los pacientes con NAFLD que aumentaron de peso tuvieron mayor probabilidad de elevación de ALT > 3 U/L. Es necesario evaluar más a fondo el riesgo potencial del consumo de ADG sobre la función hepática en estudios futuros que documenten la calidad y composición de las preparaciones de ADG para establecer mejor la relación causal y orientar recomendaciones públicas.

Los conjuntos de datos generados/analizados en el estudio no están disponibles públicamente por políticas de privacidad, aunque los datos desidentificados están disponibles bajo petición razonable al autor correspondiente.

Referencias y lecturas relacionadas (selección)

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Apoyo y financiación

Este trabajo fue apoyado por la Facultad de Medicina, Prince of Songkla University, Tailandia y la Gastroenterological Association of Thailand. El estudio fue financiado por la Gastroenterological Association of Thailand.

Agradecimientos y autores (selección)

Gastroenterology and Hepatology Unit, Division of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Prince of Songkla University, Songkhla, Thailand

Apichat Kaewdech, Siwanon Spain, Suraphon Wife’s Pain, Naichaya Chamroonkul, Sawangpong Jandee & Pimsiri Sripongpun

Department of Internal Medicine, Phaholponpayuhasena Hospital, Kanchanaburi, Thailand

Department of Medicine, Panyananthaphikkhu Chonprathan Medical Center, Srinakharinwirot University, Nonthaburi, Thailand

Guarantor of the article: P.S. P.S. made una contribución sustancial al concepto y diseño del estudio, análisis e interpretación de datos y revisión crítica del manuscrito. S.N., S.A., A.K. responsables de adquisición e interpretación de datos. S.N. responsable del borrador del manuscrito. Todos los autores contribuyeron a revisiones críticas y aprobaron la versión final. P.S., S.J. y N.C. son autores senior responsables de la supervisión del estudio.

Declaración

Los autores declaran no tener intereses en conflicto.

Licencia

Open Access: este artículo está bajo una licencia Creative Commons Attribution 4.0 International, que permite uso, compartición, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio siempre que se dé crédito apropiado a los autores y la fuente, se proporcione un enlace a la licencia y se indique si se realizaron cambios. Para ver la licencia: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

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Scientific Reports (Sci Rep) ISSN 2045-2322 (online)